Ajánlj témát!

Miről szeretnél olvasni nálunk? Ha nem árulod el, csak találgatunk. Írjatok arról, hogy...

Kik vagyunk mi?

Az Akciós Potenciál egy agykutatással illetve más biológiai témákkal foglalkozó fiatalokból álló baráti, munkatársi közösség. Azért indítottuk a blogot, hogy az általunk űzött tudományágak új eredményeit közérthető módon, érdekesen mutassuk be az érdeklődöknek. Nem törekszünk tudományos igényű részletességre, de nem is elégszünk meg annyival, hogy "brit tudósok kimutatták..."

Utolsó kommentek

Szerzők

RSS feed

Rovatok

Címkék

creative commons

Creative Commons License
Terjeszd, használd, hivatkozd

Egyéb

Belevaló kismolekulák

Egy fehérjemolekula sokszor több ezer atomból áll. Mégis alig néhány atomosak azok a kismolekulák, amelyek egy fehérjén már jelentős konformációváltozást képesek előidézni, gátolhatják vagy éppen aktiválják a működésüket. Ahhoz, hogy a receptorok, ioncsatornák, szállító fehérjék, enzimek működését megértsük, meg kell ismernünk a kismolekulák kötődésének apró részleteit.

A röntgendiffrakciós eljárással meghatározott fehérjeszerkezetek közül igen értékesek azok, ahol az adott fehérje szerkezetét egy vagy több kismolekulával (ligandummal) együtt és „üresen” is ismerjük. Ebben az esetben nem csak a kötődésben résztvevő atomokat tudjuk azonosítani, hanem azt is látjuk, mekkora elmozdulást okoz egy-egy fehérjén a ligandum kötődése az üres fehérjeszerkezethez képest. Ha több kismolekula illeszkedési módját ismerjük, akkor szembetűnnek a kötődés közös jellegzetességei. Kijelölhető az a néhány aminosav, amelyik minden esetben a kismolekula egy savas részletét köti meg, vagy körvonalazható a fehérjén egy hidrofób zseb, amelyikbe a ligandum méretes, apoláros oldalláncai illeszkednek.

Csábító a gondolat, hogy a ligandum egy-egy részletén végzett ötletes kémiai módosítást tervezzünk, amely talán még pontosabb illeszkedést, erősebb kötődést eredményezne vagy éppen hatékonyabb gátlószerré tehetné a kismolekulát. Ha kíváncsiak vagyunk arra, hogyan kötődne egy újabb kismolekula az adott fehérjéhez, akkor ú.n. dokkolási eljárással kipróbálhatjuk az általunk vizsgált molekula (pl. gyógyszerjelölt)  illeszkedési lehetőségeit. A számítógépes dokkoló programok úgy keresik a ligandum helyét, hogy a fehérje és a kismolekula között a lehető legtöbb kedvező kölcsönhatás (pl. hidrogénhíd) alakuljon ki, miközben a ligandumon belül sem ébred jelentős feszültség. Ez azt jelenti, hogy az eljárás során nem csak a ligandum helyét, hanem az alakját is keressük, a feladat meglehetősen szerteágazó. Annak érdekében, hogy mégis kézben tartható maradjon, a programok a fehérjét mozdulatlannak kezelik, tehát  mielőtt dokkolni kezdünk, elég biztosnak kell lennünk abban, hogy megfelelő kiindulási fehérje konformációt választottunk (pl. azt a szerkezetet, amelyben egy hasonló kismolekula már kristályosodott). A dokkolás után aztán a fehérje oldalláncokat a ligandum jelenlétében is el kell rendeznünk, hogy a közös szerkezetről pontosabb képet alkothassunk.

Ha több kismolekulát dokkoltunk, akkor a program egy rangsort is közöl arra vonatkozóan, hogy melyik molekulától várható erősebb kötődés. Egyszerre sok kismolekulát dokkolhatunk, így célszerű több, ismert erősséggel kötődő vegyületet egy sorozatban kipróbálni és addig állítani a dokkolás paramétereit, amíg a kapott rangsor összhangba kerül a kísérleti adatokkal. Fontos, hogy előzetes ellenőrzésként a fehérjével együtt kristályosított ligandum illeszkedését reprodukáljuk (lásd az ábrát) . Ha ez sikerült, akkor próbáljuk ki, hogyan illene az új jelölt a kötőhelybe, illetve ehhez képest erősebb vagy gyengébb kötődésre számíthatunk.


Glutaminsav dokkolása egy ismert szerkezetű, glutaminsavat kötő receptorba.
(Ellenőrző futtatás).
Szürke szénváz: A kristályosított szerkezetben található glutaminsav molekula.
Türkiz szénváz: Dokkolt glutaminsav molekulák.
Piros: oxigénatomok, Kék: nitrogénatomok.

A valóságot persze nem lehet előre látni, bármennyire szeretnénk is. Ha egy új molekula elkészül, a laboratóriumban pedig különböző körülmények között elvégzik a kötődés vizsgálatot, illetve tesztelik a molekula hatásait, akkor derül ki csak, hogy beigazolódott-e a jóslatunk. Bármennyire ígéretesek is a jelöltjeink, a gyakorlatban csak néhány új molekula állja ki a próbát. Ha viszont ezek a kísérletek igazolják az elgondolásunkat és hatékony molekulát terveztünk, akkor akár egy új gyógyszer hatóanyagát is kezünkben tarthatjuk.

2007.10.31. 19:42 | SA | Szólj hozzá!

Címkék: fehérjeszerkezet

A bejegyzés trackback címe:

https://akciospotencial.blog.hu/api/trackback/id/tr2214589

Kommentek:

A hozzászólások a vonatkozó jogszabályok  értelmében felhasználói tartalomnak minősülnek, értük a szolgáltatás technikai  üzemeltetője semmilyen felelősséget nem vállal, azokat nem ellenőrzi. Kifogás esetén forduljon a blog szerkesztőjéhez. Részletek a  Felhasználási feltételekben és az adatvédelmi tájékoztatóban.

Nincsenek hozzászólások.