Egy fehérjemolekula sokszor több ezer atomból áll. Mégis alig néhány atomosak azok a kismolekulák, amelyek egy fehérjén már jelentős konformációváltozást képesek előidézni, gátolhatják vagy éppen aktiválják a működésüket. Ahhoz, hogy a receptorok, ioncsatornák, szállító fehérjék, enzimek működését megértsük, meg kell ismernünk a kismolekulák kötődésének apró részleteit.

A röntgendiffrakciós eljárással meghatározott fehérjeszerkezetek közül igen értékesek azok, ahol az adott fehérje szerkezetét egy vagy több kismolekulával (ligandummal) együtt és „üresen” is ismerjük. Ebben az esetben nem csak a kötődésben résztvevő atomokat tudjuk azonosítani, hanem azt is látjuk, mekkora elmozdulást okoz egy-egy fehérjén a ligandum kötődése az üres fehérjeszerkezethez képest. Ha több kismolekula illeszkedési módját ismerjük, akkor szembetűnnek a kötődés közös jellegzetességei. Kijelölhető az a néhány aminosav, amelyik minden esetben a kismolekula egy savas részletét köti meg, vagy körvonalazható a fehérjén egy hidrofób zseb, amelyikbe a ligandum méretes, apoláros oldalláncai illeszkednek.

Csábító a gondolat, hogy a ligandum egy-egy részletén végzett ötletes kémiai módosítást tervezzünk, amely talán még pontosabb illeszkedést, erősebb kötődést eredményezne vagy éppen hatékonyabb gátlószerré tehetné a kismolekulát. Ha kíváncsiak vagyunk arra, hogyan kötődne egy újabb kismolekula az adott fehérjéhez, akkor ú.n. dokkolási eljárással kipróbálhatjuk az általunk vizsgált molekula (pl. gyógyszerjelölt)  illeszkedési lehetőségeit. A számítógépes dokkoló programok úgy keresik a ligandum helyét, hogy a fehérje és a kismolekula között a lehető legtöbb kedvező kölcsönhatás (pl. hidrogénhíd) alakuljon ki, miközben a ligandumon belül sem ébred jelentős feszültség. Ez azt jelenti, hogy az eljárás során nem csak a ligandum helyét, hanem az alakját is keressük, a feladat meglehetősen szerteágazó. Annak érdekében, hogy mégis kézben tartható maradjon, a programok a fehérjét mozdulatlannak kezelik, tehát  mielőtt dokkolni kezdünk, elég biztosnak kell lennünk abban, hogy megfelelő kiindulási fehérje konformációt választottunk (pl. azt a szerkezetet, amelyben egy hasonló kismolekula már kristályosodott). A dokkolás után aztán a fehérje oldalláncokat a ligandum jelenlétében is el kell rendeznünk, hogy a közös szerkezetről pontosabb képet alkothassunk.

Ha több kismolekulát dokkoltunk, akkor a program egy rangsort is közöl arra vonatkozóan, hogy melyik molekulától várható erősebb kötődés. Egyszerre sok kismolekulát dokkolhatunk, így célszerű több, ismert erősséggel kötődő vegyületet egy sorozatban kipróbálni és addig állítani a dokkolás paramétereit, amíg a kapott rangsor összhangba kerül a kísérleti adatokkal. Fontos, hogy előzetes ellenőrzésként a fehérjével együtt kristályosított ligandum illeszkedését reprodukáljuk (lásd az ábrát) . Ha ez sikerült, akkor próbáljuk ki, hogyan illene az új jelölt a kötőhelybe, illetve ehhez képest erősebb vagy gyengébb kötődésre számíthatunk.


Glutaminsav dokkolása egy ismert szerkezetű, glutaminsavat kötő receptorba.
(Ellenőrző futtatás).
Szürke szénváz: A kristályosított szerkezetben található glutaminsav molekula.
Türkiz szénváz: Dokkolt glutaminsav molekulák.
Piros: oxigénatomok, Kék: nitrogénatomok.

A valóságot persze nem lehet előre látni, bármennyire szeretnénk is. Ha egy új molekula elkészül, a laboratóriumban pedig különböző körülmények között elvégzik a kötődés vizsgálatot, illetve tesztelik a molekula hatásait, akkor derül ki csak, hogy beigazolódott-e a jóslatunk. Bármennyire ígéretesek is a jelöltjeink, a gyakorlatban csak néhány új molekula állja ki a próbát. Ha viszont ezek a kísérletek igazolják az elgondolásunkat és hatékony molekulát terveztünk, akkor akár egy új gyógyszer hatóanyagát is kezünkben tarthatjuk.